FOXP1中的常见变体与广义白癜风相关 (Nature genetics)

自然遗传学42; 576-578(2010); doi:10.1038 / ng.602; 2009年11月9日收到; 2010年5月3日接受;在线发布2010年6月6日

抽象

安德烈亚斯·奥弗贝克的抽象艺术"FOXP1中的常见变体与广义白癜风相关"自然遗传学在最近的全基因白癜风(GV)的全基因组关联研究中,我们确定了10个已确认的易感基因座。通过使用两个欧洲血统复制队列测试在基因组范围研究中显示暗示性关联的其他基因座,我们观察到GV与3p13变异的复制关联包括 FOXP1 (rs17008723,合并 P = 1.04 × 10-8),并在6q27包含变体 CCR6 (rs6902119, combined P = 3.94 × 10-7)。

全身性白癜风(GV)是一种常见的复杂自身免疫性疾病,其中皮肤和头发的斑驳性脱色是由受累区域中黑素细胞的流失造成的1,并且在流行病学上与其他几种自身免疫性疾病有关2。在候选基因关联和遗传连锁研究的基础上,已经提出了许多可能对GV有贡献的基因,尽管其中很少有人得到一致的支持3.

我们最近对GV患者和欧洲人后裔家庭进行了全基因组关联(GWA)研究,确定了10个不同基因位点,这些基因位点可能导致GV风险 4。此外,在最初的GWA分析中,其他七个基因座显示与GV有暗示性关联(补充表1),定义为标称 P价值观< 10-4 跨连续基因组区域聚集的多个SNP。在3p13时,我们观察到9个SNP的暗示性关联,这些SNP跨越nt 71,505,650-71,571,667。最重要的是rs17008713(P = 3.70 × 10-6,OR = 1.32),位于 FOXP1 (图1a)。在13年3月13日,我们观察到15个SNP的暗示性关联,它们跨越nt 107,078,487-108,580,778;最重要的是rs2603127(P = 2.69 × 10-7,或= 1.34),位于 MYH15。在6q27,我们观察到暗示性关联的17个SNP跨越166,054,922-167814784 nt。最重要的是rs6902119(P = 5.72 × 10-5,OR = 1.21),位于 CCR6 (图1b)。在7p21.3,我们观察到三个SNP的暗示性关联,它们跨越nt 8,176,301-8,185,089。最重要的是rs2192346(P = 6.59 × 10-5,或1.26),位于 ICA1。在9q22.33,我们观察到nt100,951,838-101,049,252的10个SNP的暗示性关联;最重要的是rs7868451(P= 8.37×10-5,OR = 1.22),位于 TBC1D2。在12q13.2时,我们观察到6个SNP的暗示关联,这些SNP跨越nt 56,368,078-56,491,880;最重要的是rs1701704(P = 1.66 × 10-7,OR = 1.30),位于 IKZF4。在12q24.12,我们观察到18个SNP的暗示性关联,其跨度为110,557,312-113,039,943 nt。最重要的是rs3184504(P = 6.91 × 10-6,或= 1.24),位于SH2B3.

Figura del artículo de FOXP1中的常见变体与广义白癜风相关 (Nature genetics)GV中新复制的关联。上图显示了通过GWA扫描得到的基因组控制校正的PLINK关联结果,y轴上的基因型(黑色)和估算的(蓝色)SNP与x轴周围的染色体核苷酸位置(GRCh37) 

为了测试这七个候选信号的关联复制,我们对每个位点中最重要的SNP进行了基因分型(补充表2)在两个具有欧洲血统的独立复制队列中:复制1由647个无关的GV病例和1056个非GV对照(主要是GV病例的配偶)组成,复制2由183个单纯GV三重奏和332 GV多重家族组成。由于技术原因,无法对SNP rs17008713进行基因分型;因此,我们估算了附近SNP rs17008723的基因型(估算的基因型r2 = 0.995),这在GWA数据集中几乎是带有rs17008713的完整LD(r2 = 0.99),因此在复制研究中,我们对SNP rs17008723进行了基因分型。 SH2B3区域SNP rs3184504和 IKZF4 SNP rs1701704区域与复制1对照中的Hardy-Weinberg平衡显着偏离;因此,这些SNP被排除在进一步分析之外。使用PLINK中实施的Cochran-Armitage趋势检验计算病例对照关联统计5 并使用FBAT计算基于家庭的协会统计数据6。我们使用Cochran-Mantel-Haenszel检验对两个复制研究进行了合并荟萃分析,对复制1的病例和对照以及从复制2衍生的病例和伪对照进行了荟萃分析,并对两个复制研究进行了整体合并荟萃分析加上GWA研究。我们认为保守的联合标准是确定相关性的依据:1)在GWA研究和两项复制研究中确定相同的高风险等位基因; 2)名义上重要的(P <0.05)两个复制队列中的关联,或者一个复制队列中的显着关联,另一复制队列中的边缘关联; 3)重大(Bonferroni未经校正 P < 1.0 × 10-2; 0.05 / 5)合并复制阶段1 + 2 P 值;和4)全基因组显着性(P < 5 × 10-8)(ref. 7)整体合计 P value.

如图所示 表格1,我们复制了的关联 FOXP1 SNP rs17008723区域(风险等位基因G;联合复制阶段1 + 2 P = 1.36 × 10-3;整体综合 P = 1.04 × 10-8,或= 1.33; 图1a)和CCR6 上游SNP rs6902119(风险等位基因C;联合复制 P = 3.79 × 10-3;整体综合 P = 3.94 × 10-7,或= 1.23; 图1b),尽管后者在组合分析中未达到全基因组显着性阈值。 MYH15 SNP rs2603127在三个研究队列中显示一致的高风险等位基因,并且在组合分析中接近全基因组显着关联(P = 5.36 × 10-8),但在复制群组和边际组合复制中显示边缘关联或没有关联 P 价值观,因此被认为未经证实。两个位点的SNP, ICA1 and TBC1D2,甚至在三个研究队列中均未显示出一致的高风险等位基因,因此被认为极有可能被排除在外。

新型候选GV易感基因座的复制分析

FOXP3 and CCR6 两者都编码在免疫调节中起重要作用的蛋白质。 FOXP1 编码广泛表达的转录因子,这对B细胞的发育至关重要 8静止的原始T细胞9和单核细胞10,并且与 FOXP3编码调节性T细胞发育和功能的转录调节子,是IPEX多发性自身免疫性疾病综合征的缺陷基因11Foxp1 条件性基因敲除小鼠的早期胸腺细胞过早地自动自主激活为具有效应子功能的CD4 +和CD8 +成熟T细胞9.

CCR6 编码在未激活的记忆B细胞和T细胞,T辅助17细胞以及某些树突状细胞中表达的巨噬细胞炎性蛋白3a(CCL20)的受体,并且在树突状细胞的B细胞分化和组织特异性迁移中起关键作用和T细胞在炎症和免疫反应中12。另一个 CCR6 SNP rs2301436与炎症性肠病有关13,具有在GV GWA数据集中观察到的相同高风险等位基因(P = 2.27 × 10-4)。 SNP rs6902119和rs2301436位于中度LD(r2 = 0.64),逻辑回归分析表明GV与rs2301436的关联可能次于LD与rs6902119(P = 0.0712)。最近,我们描述了一个针对GV的小型GWA研究,该研究针对孤立的罗马尼亚创始人群体14,确定该组与6q27中另一个位于rs6902119远端1.44 Mb的SNP rs13208776的关联 SMOC2。在本研究中,我们发现rs13208776附近的GV和SNP之间没有关联,并且rs6902119和rs13208776之间没有明显的远距离LD(r2 = 0);但是,我们不能排除在罗马尼亚创始人群中rs13208776附近的变异可能影响 CCR6 在远处。有趣的是,这些与白癜风相关的6q27 SNP与 IDDM8 (http://www.t1dbase.org),与I型糖尿病有关联和关联的场所1518 和类风湿关节炎19流行病学上与GV相关的自身免疫性疾病2.

我们的发现提供了其他证据,表明在免疫系统中起作用的编码蛋白质的基因的变异会导致对GV的易感性。此外,这些基因中的许多基因还导致其他自身免疫性疾病,特别是与GV在流行病学上相关的那些疾病。虽然到目前为止确定的每个GV易感基因座仅占相对风险的小幅增加,但它们突出显示的生物学途径为GV和其他自身免疫性疾病的发病机理提供了见识,并可能为治疗干预提供相对易处理的靶标。

批注

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